截至目前，新冠病毒仍然在持续性传播并产生新的变异株，仍需开发广谱有效的抗病毒药物。LCB1是一种通过计算机设计的由56个氨基酸组成的小蛋白，以SARS-CoV-2 S蛋白受体结合域（RBD）为靶点，具有强大的体外和体内抑制活性。然而，最近的一些研究表明，新出现的SARS-CoV-2变异株对LCB1的抑制具有高度耐药性，从而挑战了其作为候选药物开发的潜力。因此，我们致力于开发新的基于LCB1的抑制剂，以克服耐药性问题。

　　2022年1月20日，何玉先教授团队在《Antiviral Research》杂志发表了题为“Development of highly effective LCB1-based lipopeptides targeting the spike receptor-binding motif of SARS-CoV-2 ”的研究论文。在这项研究中，研究人员以LCB1为模板产生了一种保持高效抗病毒活性的截短肽，命名为LCB1v8。然后，通过用不同的脂质修饰LCB1v8分别产生硬脂酸修饰的LCB1v17和胆固醇修饰的LCB1v18，这两种脂肽在抑制SARS-CoV-2假病毒和真病毒感染都非常有效。进一步的研究表明，基于LCB1的抑制剂在结构上具有类似的α-螺旋性和热稳定性，并以高亲和力与靶标模拟RBD蛋白结合。脂肽与病毒膜和细胞膜的结合大大增强，同时也显著提高了对新出现的SARS-CoV-2变异株的抑制活性。此外，LCB1v18在K18-hACE2转基因小鼠中对致命型SARS-CoV-2病毒的感染具有很好的预防和治疗效果。总之，本研究为理解LCB1抑制剂的结构和活性关系提供了重要信息，并将指导新型抗病毒药物的研究。

图. LCB1v18在K18-hACE2小鼠中预防和治疗效果

　　中国医学科学院病原生物学研究所何玉先教授和军事医学科学院微生物流行病研究所赵光宇研究员为本文的通讯作者，中国医学科学院病原生物学研究所朱园美、刘念和军事医学科学院微生物流行病研究所李敏为本文的共同第一作者。该研究得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1037）、国家自然科学基金（82221004, 82230076）等项目的支持。