针对结核潜伏感染（LTBI）高危人群开展预防性治疗是降低结核病发病率的直接手段，也是实现END TB全球战略目标的重要组成部分。我国是LTBI高负担国家，如何在LTBI人群中准确界定发病高危人群是实现精准干预的重要挑战。发现可以准确预测疾病发生风险及可实现LTBI与活动性肺结核（ATB）鉴别诊断的生物标志物将为精准干预策略提供技术手段。2022年4月，《Microbiol Spectr》刊出了我所高磊团队的两篇结核潜伏感染者发病相关分子标识的研究论文。研究结果发现hsa-miR-451a可以作为预测潜伏感染发病高危人群的分子标识；SIRT1等基因CPG岛启动子区DNA高甲基化可作为LTBI与ATB鉴别诊断的候选生物标志物。

研究团队依托国家“十二五”传染病科技重大专项子课题“结核分枝杆菌感染的流行病学调查和队列研究”所建立的潜伏感染队列，对基线γ干扰素释放试验（IGRA）阳性或结核菌素皮肤试验（TST）阳性（≥10mm）的人群进行了5年随访，追踪其发病情况，共确诊117例ATB患者。利用巢式病例对照设计，随机选择20名发生ATB的调查对象作为病例组，并通过年龄性别匹配20名未发生ATB的对照组，利用Agilent MicroRNA芯片技术对其基线时的miRNA表达水平进行检测，对差异表达的miRNA在更大样本人群中（73名ATB组和77名性别、年龄、研究现场匹配的LTBI对照组）进行实时荧光定量PCR验证。结果显示在LTBI人群中，外周血hsa-miR-451a和hsa-miR-16-5p的低表达可能与未来ATB的发生有关。hsa-miR-451a联合BMI和既往结核病史表现出最佳的预测能力，敏感性为80.82%（95% CI：70.34-88.22%），特异性为79.22%（68.88-86.78%）。校正其他协变量后，hsa-miR-451a仍表现出不错的预测能力（AUC为0.78）（Microbiol Spectr. 2022 Apr 18:e0262521）。

同时，研究团队基于同一队列，回顾性的检测宿主全基因组DNA甲基化水平以探索LTBI与ATB鉴别诊断的生物标志物。采用Infinium Methylation EPIC BeadChip 850K芯片分析未接受预防性治疗的15例ATB病例组和15例LTBI对照组的自身五年前后各两份外周血单核细胞样本，回顾性的检测宿主全基因组DNA甲基化水平以探索LTBI人群发病的诊断生物标志物。结果显示，60份外周血单核细胞的863159个甲基化位点中的8个可用于LTBI人群筛查和诊断ATB的差异甲基化位点候选标识。ROC分析显示，8个差异甲基化位点的AUC介于0.72 ~ 0.84之间。联合ROC分析表明“cg02206980 + cg02214623 + cg12159502 + cg12321798”表现最佳，AUC为0.88 (95% CI: 0.72, 0.97)，敏感性为93.33% (95% CI: 70.18, 99.66)，特异性为86.67% (95% CI: 62.12, 97.63)，达到了世界卫生组织诊断目标产品的标准。初步结果提示，SIRT1等基因CPG岛启动子区DNA高甲基化可能作为LTBI与ATB鉴别诊断候选生物标志物（Microbiol Spectr. 2022 Apr 21:e0058622）。

以上研究发现为利用分子标识探索潜伏感染发病高危人群的精准识别以及LTBI和ATB的鉴别诊断提供了可能性，下一步将扩大验证队列规模，为将来的现场应用提供更多科学数据。

上述研究成果由我所高磊研究员研究团队牵头完成，中牟县疾病预防控制中心做为现场调查合作单位，对研究成果作出重要贡献。