自新冠疫情爆发以来，人们一直致力于开发抗病毒药物，以阻断SARS-CoV-2生命周期的不同步骤。其中，开发能够抑制病毒刺突蛋白（S）和人类细胞受体血管紧张素转换酶2（ACE2）之间相互作用的病毒进入抑制剂被认为是一种很有前景的策略。LCB1是一种通过计算机设计的由56个氨基酸组成的小蛋白，以SARS-CoV-2 S蛋白受体结合域（RBD）为靶点，具有强大的体外和体内抑制活性。然而，SARS-CoV-2变异毒株的出现和快速传播极大地影响了靶向S蛋白的疫苗和抗病毒药物的有效性。

2022年10月11日，何玉先教授团队的吴桐、朱园美等在Frontiers in Microbiology发表了题为“Resistance profifile and mechanism of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 variants to LCB1 inhibitor targeting the spike receptor-binding motif ”的研究论文。在本研究中，研究人员化学合成了基于肽的LCB1抑制剂，并对SARS-CoV-2变体的耐药概况和潜在机制进行了表征。研究首先发现SARS-CoV-2关注变异株Beta、Gamma和Omicron对LCB1具有高度抗性，而Alpha和Delta对LCB1仅产生轻微抗性。随后通过生成一组携带单一或组合突变的SARS-CoV-2假病毒，发现RBD中的K417N和N501Y突变在很大程度上决定了几种VOCs的高抗性表型。此外，本研究还构建了85个SARS-CoV-2 RBD自然高频点突变假病毒，发现E406Q、K417N和L455F对LCB1产生了高水平抗性。最后，我们发现抗性突变可以大大削弱LCB1与RBD的结合亲和力，从而阻断其对RBD与ACE2相互作用的阻断能力。本研究为理解SARS-CoV-2对LCB1的耐药性机制提供了重要信息并且可以指导基于LCB1的新型抗病毒药物的设计策略，以对抗不同的SARS-CoV-2变体。

该项研究得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1037）、国家自然科学基金（82002150， 81630061)等项目的支持。何玉先教授为本文的通讯作者，博士研究生吴桐、主管技师朱园美为本文的共同第一作者。