鼠疫耶尔森氏菌由假结核耶尔森氏菌进化而来，进化伴随着多个基因的获取、丢失和重排。孙义成课题组之前的研究发现，鼠疫菌的Rcs磷酸中继系统调控生物被膜的形成。与祖先假结核菌相比，鼠疫菌Rcs系统中的辅助因子RcsA编码基因发生突变，导致鼠疫菌生物被膜形成的增加，在鼠疫菌进化为蚤传播菌中发挥关键作用。鼠疫菌Rcs系统的另外一个关键基因rcsD发生了移码突变，变成了假基因（pseudogene），但并无更深入的研究与分析。

2023年4月4日，孙义成课题组与军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所周冬生课题组及美国华盛顿州立大学的VivekaVadyvaloo课题组，在《eLife》杂志发表了题为“A frameshift in Yersinia pestis rcsD alters canonical Rcssignalling to preserve flea-mammal plague transmission cycles”的研究论文，深入阐明了鼠疫菌rcsD移码突变对Rcs磷酸中继系统信号通路的影响，并分析了其进化意义。研究发现，移码突变的鼠疫菌rcsD表达一个由稀有翻译起始密码子AUU翻译起始的C端小蛋白RcsD-Hpt，改变了典型的Rcs磷酸中继系统的信号响应通路，导致数十个基因的转录水平的变化，进而影响鼠疫菌生物被膜的形成。进一步的研究表明，rcsD基因的移码不影响鼠疫菌的毒力，但能增加鼠疫菌基因组上一个毒力区域（pgm locus）的稳定性。因此， rcsD的移码突变可能是一个重要的进化步骤，在维持跳蚤-哺乳动物鼠疫传播生活史中发挥重要作用（图1）。此外，该研究表明细菌进化中出现的假基因可能有生物学功能，而稀有翻译起始密码子可能在其中发挥重要作用，这提示我们需要重新认识细菌中的假基因。这项工作促进了我们对鼠疫耶尔森氏菌进化的理解，也有助于我们对其它病原菌的进化的认识。

图1.Rcs系统的突变影响鼠疫菌生物被膜形成及进化的模型

研究工作得到了科技部重点研发计划（2022YFC2303200）、国家自然科学基金（31700072，31670139 和31800120）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-043）等项目的资助。中国医学科学院病原生物学研究所孙义成研究员、军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所周冬生研究员、美国华盛顿州立大学的VivekaVadyvaloo助理教授为本文的通讯作者，中国医学科学院病原生物学研究所郭晓鹏、蚌埠医学院严海芹、军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所杨文慧为本文的共同第一作者。